CNC frēzēšana ir piemērota dažādiem materiāliem, tostarp gan metāliskiem, gan nemetāliskiem materiāliem.
Parastie metāliskie materiāli ir alumīnija sakausējumi, nerūsējošais tērauds, oglekļa tērauds un titāna sakausējumi. Alumīnija sakausējumi ir vieni no visbiežāk izmantotajiem materiāliem, ņemot vērā to vieglo svaru un vieglu apstrādi. Titāna sakausējumus bieži izmanto kosmosa jomā; lai gan tos ir grūtāk apstrādāt, tie piedāvā izcilu veiktspēju.
Nemetāliskajā jomā CNC frēzēšanā parasti izmanto arī plastmasu (piemēram, ABS un neilonu), kompozītmateriālus un inženierplastmasu, īpaši prototipu izstrādē un vieglo izstrādājumu ražošanā.
